Гидроусилитель руля ГУР ВАЗ 2121, 2123 Нива, Шевроле Нива карбюратор

Артикул: NP-00256

Описание:

Для автомобилей: Нива 2121 и Шевроле Нива 2123

Все комплектующие ZF

Назначение:

Усилитель рулевого управления на Ниву начали ставить с 2007 г. Непосредственная задача, которую выполняет усилитель – это понижение усилия, которое следует прикладывать на рулевое колесо во время поворотов автомобиля в три раза, если у честь что на автомобиле стоят колеса увеличенного размера – то крутить руль стоя на одном месте очень тяжело.

Гидроусилитель рулевого управления (ГУР) помогает водителям управлять автомобилем, создавая дополнительное усилие на рулевом колесе, за счёт нагнетания давления масла, под действием которого поршень гидроцилиндра поворачивает колес.

Магазин «Внедорожник 73» предлагает для своих покупателей удобные формы оплаты.

Банковская карта

Для выбора оплаты товара с помощью банковской карты на соответствующей странице сайта необходимо нажать кнопку «Оплата банковской картой».
Оплата происходит через авторизационный сервер процессингового центра Банка с использованием Банковских кредитных карт разрешенных на территории РФ.

Банковский счет

Оплата заказа производится на основании выставленного банковского счета. Счет может быть оплачен в любом банке.

Перевод с карты на карту

Оплате производится переводом денежных средств с карты покупателя на карту продавца.

Магазин «Внедорожник 73» предлагает для своих покупателей быструю доставку по регионам России и странам СНГ.

Курьерская служба «СДЭК»

Получение заказа в пунктах выдачи заказов курьерской службы «СДЭК» доступно более чем в 270 городах.
Время и дни работы пунктов выдачи указаны на сайте СДЭК: http://cdek.ru/contacts.html.
При получении заказа необходимо предъявить документ, удостоверяющий личность получателя.
Плата за доставку взимается ТК «СДЭК» дополнительно при получении заказа в пункте выдачи или курьером.

Транспортные компании «ПЭК», «Байкал Сервис», «КИТ» и др.

При доставке в регионы, мы активно сотрудничаем с ведущими российскими перевозчиками и поэтому имеем возможность отправлять грузы в любую точку России и страны СНГ.
Мы бесплатно доставляем заказ до терминала транспортной компании.
Оплата доставки транспортной компании производиться в офисе транспортной компании при получении заказа.

«Почта России»

Стоимость доставки рассчитывается по тарифам компании «Почта России» и доступна на сайте http://pochta.ru.
Оплата услуг доставки «Почтой России» происходит в момент получения заказа в почтовом отделении.
Существуют ограничения по товарам отправляемым «Почтой России», ознакомиться с ними вы сможете сайте Почты.

Самовывоз

Забрать заказ самостоятельно из пунктов выдачи компании транспортом покупателя возможно в рабочие дни — с понедельника по пятницу.
При себе необходимо иметь документ, удостоверяющий личность получателя.
Пункт самовывоза: г. УЛЬЯНОВСК, МОСКОВСКОЕ ШОССЕ, Д .28 А

212334080182427 Шланг ВАЗ-21214,2123 ГУР комплект 3шт. БАЛАКОВОЗАПЧАСТЬ — 2123-3408018/24/27 11106 2123-3408018

212334080182427 Шланг ВАЗ-21214,2123 ГУР комплект 3шт. БАЛАКОВОЗАПЧАСТЬ — 2123-3408018/24/27 11106 2123-3408018 — фото, цена, описание, применимость. Купить в интернет-магазине AvtoAll.Ru

Распечатать

11

1

Применяется: ВАЗ, CHEVROLET

Артикул:
2123-3408018/24/27еще, артикулы доп.: 11106, 2123-3408018скрыть

Код для заказа: 533764

Есть в наличии

Доступно для заказа — >10 шт.Сейчас в 13 магазинах — >10 шт.Цены в магазинах могут отличатьсяДанные обновлены: 13.08.2021 в 09:30

Доставка на таксиДоставка курьером — 300 ₽

Сможем доставить: Завтра (к 14 Августа)

Доставка курьером ПЭК — EasyWay — 300 ₽

Сможем доставить: Сегодня (к 13 Августа)

Пункты самовывоза СДЭК Пункты самовывоза Boxberry Постаматы PickPoint Магазины-салоны Евросеть и Связной Отделения Почты РФ Терминалы ТК ПЭК — EasyWay Самовывоз со склада интернет-магазина на Кетчерской — бесплатно

Возможен: сегодня c 11:09

Самовывоз со склада интернет-магазина в Люберцах (Красная Горка) — бесплатно

Возможен: сегодня c 19:00

Самовывоз со склада интернет-магазина в поселке Октябрьский — бесплатно

Возможен: сегодня c 19:00

Самовывоз со склада интернет-магазина в Сабурово — бесплатно

Возможен: сегодня c 19:00

Самовывоз со склада интернет-магазина на Братиславской — бесплатно

Возможен: сегодня c 19:00

Самовывоз со склада интернет-магазина в Перово — бесплатно

Возможен: сегодня c 19:00

Самовывоз со склада интернет-магазина в Кожухово — бесплатно

Возможен: завтра c 12:00

Самовывоз со склада интернет-магазина в Вешняков — бесплатно

Возможен: завтра c 12:00

Самовывоз со склада интернет-магазина из МКАД 6км (внутр) — бесплатно

Возможен: завтра c 12:00

Самовывоз со склада интернет-магазина в Подольске — бесплатно

Возможен: завтра c 12:00

Код для заказа
533764

Артикулы
2123-3408018/24/27, 11106, 2123-3408018

Производитель
БАЛАКОВОЗАПЧАСТЬ

Каталожная группа:

..Управление рулевое
Механизмы управления

Ширина, м:

0.05

Высота, м:

0.05

Длина, м:

0.58

Вес, кг:

0.4

Отзывы о товаре

Где применяется

Обзоры

Наличие товара на складах и в магазинах, а также цена товара указана на 13.08.2021 09:30.

Цены и наличие товара во всех магазинах и складах обновляются 1 раз в час.
При достаточном количестве товара в нужном вам магазине вы можете купить его без предзаказа.

Интернет-цена — действительна при заказе на сайте или через оператора call-центра по телефону
8-800-600-69-66. При условии достаточного количества товара в момент заказа.

Цена в магазинах — розничная цена товара в торговых залах магазинов без предварительного заказа.

Срок перемещения товара с удаленного склада на склад интернет-магазина.

Представленные данные о запчастях на этой странице несут исключительно информационный характер.

eebbbef84b96df92e1687b77c4111595

Добавление в корзину

Код для заказа:

Доступно для заказа:

Кратность для заказа:

Добавить

Отменить

Товар успешно добавлен в корзину

!

В вашей корзине
на сумму

Закрыть

Оформить заказ

Сервис объявлений OLX: сайт объявлений в Украине

Гидроусилитель руля на ниву

Приемущества гидроусилителя руля на Ниве

Поставим гидроусилитель руля на Ниву (ВАЗ 2121). Для начала расскажем, для чего вообще нужен гидроусилитель руля. Основная его функция – обеспечение достаточной устойчивости в случае резкого падения давления в шинах. Также он незаменим в экстремальных условиях эксплуатации автомобиля – гидроусилитель руля увеличит динамическую проходимость. Несомненным и ощутимым преимуществом автомобилей, оборудованных гидроусилителем, можно считать и то, что он понижает требования к усилию на рулевом колесе в три раза, то есть, управлять машиной становится гораздо легче.

Самостоятельно устанавливаем гидроусилитель

Теперь приступим непосредственно к описанию установки гидроусилителя руля на Ниву. Для начала демонтируем руль автомобиля, выворачивая его центральную гайку. Всё это делаем при помощи специального съёмника. Вместе с рулевым колесом удаляем карданный шарнир. Детали, которыми крепится последний, сохраняем, ими мы будем крепить гидроусилитель. Для того чтобы поставить ГУР необходимо будет ослабить ремень вентилятора и закрепить его к ступице.

Заправляем систему: снимаем крышку масляного бачка, заливаем масло до определённого уровня. Далее крутим руль из одного крайнего положения в другое при незаведённом двигателе. Таким образом, мы удаляем воздух из системы. При прокачке необходимо либо вывесить передние колеса, либо отсоединить от сошки рулевую тягу. После этого можно запустить двигатель. В это же время долейте масло в бачок. Старайтесь лить его со скоростью 5,5 литров в минуту, чтобы воздух не попал во всасывающую магистраль. О попадании воздуха в систему вы можете судить по состоянию масла в баке: если оно начало пениться, значит, воздух всё-таки проник в магистраль. В этом случае необходимо заглушить двигатель и дать маслу отстояться в течение минут двадцати, пока пузырьки не перестанут появляться.

Осматриваем шланги, если заметили повреждённые, то заменяем их на новые. Заводим двигатель и даём ему поработать секунд двадцать, прокачиваем систему ГУРа. Поворачиваем рулевое колесо от упора до упора, чем выгоняем воздух из системы. Делаем это по три раза в каждую сторону, более 5 секунд руль не удерживаем в крайнем положении, чтобы не перегреть масло.

Техническое обслуживание гидроусилителя руля на Ниве

В дальнейшей эксплуатации гидроусилитель руля на Ниву периодически осматривается и обслуживается. В случае загрязнения расходного и предохранительного клапанов их необходимо будет промыть: снимаем пробку над выходом насоса, достаём пружину и золотник расходного клапана, которые необходимо очистить. В этот момент необходимо закрутить крышку, чтобы избежать вытекания масла. Собираем в обратной последовательности.

Замена жидкости гидроусилителя руля ВАЗ 21214. Нива 2121. ГУР ZF 8052

Комментарии к теме Замена жидкости гидроусилителя руля ВАЗ 21214

Даня

У приятеля и без жидкости гидроусилителя руля на ваз 21214 полно чего полетело ) А можно было просто сальник текший поменять не снимая рейку?

Сайлау Працкевич

Скажите, на Пежо 406 такая же рейка как на этом 607?

Чабан Губаров

Я же обещал тебе лайк =) О жидкости гидроусилителя руля и так куча информации в интернете ))

Freeland

Спасибо друг)

Wiley

)извини не заметил

Антоша

… болты с крыла на низ поставили а про крыло вообще забыли.

Альянс Итеркин

Спасибо, очень грамотное объяснение. Мне друг сказал на 21214 и без жидкости гидроусилителя руля куча чем руки занять 😉

Liana

Здравствуйте, у меня Опель вектра ц, не знаете, там меняются втулки?

Маржан

А вот этот вал уже в отдельности не продается??? Периодические трудности с жидкостью гидроусилителя руля это еще ничего Ж))

Xue

Нормальный обзор.Машина кому придется по вкусу,кому нет.Вапрос вода попала в ступичные подшипники?Время покажет.

Гриша

Кто ищет Пентосин 11S, его каталожный номер 1405116 (каталожный артикул производителя). И у меня вопрос: чем промыть систему ГУР? Лучше конечно взять 2л Пентосина, одним промыть — второй залить, но слишком дорого выходит. Слышал кто-то промывал керосином…

Beric

качество видео конечно оставляет желать лучшего, делайте записи с хорошей камерой, материал очень полезный! +
ремонтировать саму элипсную поверхность пробовали?

Беляхов Оразбай

После просмотра данного видео-куплю! Все видосики отличные и очень нравятся! У приятеля и без жидкости гидроусилителя руля на 21214 много чем руки занять!

Соецкий Холм

Заливаите масло к … матери??

Касин Талгат

Ну как на весь срок службы? там что нет физического износа узлов или сама жидкость, созданная по космическим нанотехнологиям? ясен пень, что это всё маркетоголи поработали

Дороготовцев Ильич

Все понятно толково, респект тебе автор, а всех остальных диванных умников не слушай, лайк 😉 Хотелось бы, чтобы подробнее по жидкости гидроусилителя руля на ваз объяснил бы >)

Дачатур

Вот если кому надо Насос доресталовый (с подшипником)
номер ремкомплекта ГУР
00149A — Direct Parts
26053277 — GM
вот отдельно номера сальников:
19026517B – Corteco 19,05 х 36 х 6,7
26043126 — GM
размер сальника 19 х 36 х 7
размер подшипника 17 х 40 (6203, по-нашему 203)
Отечественный 203 советуют не ставить, он долго не ходит.
Насос рестайловый (со втулкой) 
Сальник х 33,3 х 7
по каталогу Corteco подбираюся следующие сальники:
19019293 B1SLRD 19,00 х 33,00 х 7,50
19020058 B1 19,05 х 33,30 х 7,90
01019453 BASL1,5 19,05 х 33,33 х 7,93
01020304 B1BASLSFRDX237 19,05 х 33,33 х 8,00
по последним двум в качестве аналогов следующее:
A 0189976047 — мерседес
0770080442 — ZF
01020304B — Corteco

Похожие видео по ремонту

Наибольшее количество мячей с игры — История футбола

Кикер Tennessee Titans Роб Биронас вошел в историю, когда он успешно реализовал восемь бросков с игры во время победы над хьюстонскими техасцами со счетом 38: 36 21 октября 2007 года. Биронас реализовал 52 гола с игры. , 25, 21, 30, 28, 43, 29, 29 ярдов. Рекордный удар пришел, когда время истекло после 63-ярдовой езды на последней минуте во главе с квотербеком Титанов Керри Коллинзом.

Предыдущий рекорд в семь бросков с игры был впервые установлен Джимом Баккеном в 1967 году и забит четыре раза, последний раз в 2007 году забил Шейн Грэм.

Футбол от рекордного удара Биронаса выставлен в Зале славы профессионального футбола.

Роб Биронас, Теннесси Титанс

7 бросков с игры в игре

В истории НФЛ было пять других игроков, которые забили семь мячей с игры.Первым, кто достиг этого рубежа, был Джим Баккен, который выступил против «Питтсбург Стилерс» 26 сентября 1967 года.

Имя / Команда : Джим Баккен, Сент-Луис Кардиналс
Дата : 26 сентября 1967 г.
Соперник / Результат : в Питтсбурге Стилерс (W, 28-14)
FG Расстояния : 18, 24 , 33, 29, 24, 32, 23

Имя / Команда : Рич Карлис, Миннесота Викингс
Дата : 5 ноября 1989 г.
Соперник / Результат : Лос-Анджелес Рэмс (З, 23-21, OT)
FG Расстояния : 20, 24 , 22, 25, 29, 36, 40

Название / команда : Крис Бониол, Даллас Ковбойз
Дата : ноябрь.18, 1996
Соперник / Результат : Грин Бэй Пакерс (W, 21-6)
FG Расстояния : 45, 37, 42, 45, 35, 39, 28

Имя / Команда : Билли Кандифф, Даллас Ковбойз
Дата : 15 сентября 2003 г.
Соперник / Результат : в New York Giants (W, 35-32, OT)
FG Расстояния : 37, 49, 42, 21, 36, 52, 25

Имя / Команда : Шейн Грэм, Цинциннати Бенгалс
Дата : 11 ноября 2007 г.
Соперник / Результат : в Балтимор Рэйвенс (W, 21-7)
FG Расстояния : 34, 19, 22 , 35, 35, 21, 33

Наконец, фанаты собираются на поле Sahlen Field

БУФФАЛО, Н.Ю. (WIVB) — За 642 дня 16 600 мест в Sahlen Field остались нетронутыми. Ограничения, связанные с коронавирусом, заставили фанатов наблюдать за происходящим со стороны.

Но все изменилось во вторник вечером. Впервые с тех пор, как Buffalo Bisons проиграли Rochester Red Wings со счетом 7: 6 29 августа 2019 года, фанаты устремились через ворота стадиона на Свон и Вашингтон-стрит, чтобы понаблюдать за развлечениями Америки.

На этот раз их развлекала не Малая бейсбольная лига. Это было большое время: Высшая лига бейсбола.Toronto Blue Jays принимал Miami Marlins в первой из неопределенного количества игр на Sahlen Field в 2021 году. Официально оплачиваемая посещаемость составила 5 321 человек.

Это событие ознаменовало первую игру Главной лиги бейсбола в Буффало с фанатами с 1915 года. Это также был первый раз в эпоху COVID, когда несколько тысяч человек собрались в Даунтауне Буффало на одно мероприятие.

«Я думаю, что любой будет нервничать, — сказал владелец билета Марк Скирес. «Но к этому нужно привыкнуть.”

Действительно, это мир с коронавирусом. Какие бы нервы ни были у зрителей, они остались у дверей. У некоторых, таких как Салах Абдельхади и Ариг Рехман, даже не было билетов, но они все равно отправились в центр города. Их просто привлекла толпа на Сален Филд.

«Я увидел, что вокруг стадиона царит оживление», — объяснил Абдельхади. «Так что я подумал, что пойду и посмотрю».

Знак времени, клиника вакцинации от COVID-19, управляемая ECMC, была открыта возле ворот стадиона на Оук-стрит.По словам сотрудников больницы, ранения получили 15 человек. Алекс Бласки был одним из них.

«Я приходил на игру и планировал это сделать», — объяснил Бласки. «Я представил двух зайцев, один камень. Это было довольно удобно ».

Нет сомнений в том, что Блю Джейс хотели бы как можно скорее вернуться домой в Торонто. Марк Шапиро, президент и главный исполнительный директор клуба, сказал представителям СМИ перед игрой во вторник, выяснить, как это сделать при закрытой границе США и Канады, «непросто».

«Я хотел бы предложить вам, чтобы до тех пор, пока граница не будет открыта, у нас будут серьезные проблемы с нашим возвращением в Торонто, чтобы играть», — сказал Шапиро.

В настоящее время Blue Jays находятся в Буффало до 4 июля. Билеты на игры с 24 июня по 4 июля поступят в продажу в следующий четверг.

«Реальность такова, что мы определенно можем начать думать не только о билетах, которые мы выставили на продажу, и, вероятно, объявим о том, чтобы выставить на продажу больше билетов», — сказал Шапиро.

Крис Хорватитс — отмеченный наградами репортер, присоединившийся к команде News 4 в декабре 2017 года. Более подробную информацию о его работах можно найти здесь.

(PDF) Отражение электромагнитных волн от смесей плоских гравитационных и скалярных волн

Было бы физически интересно исследовать влияние скалярного поля, принимающего участие

в проблеме отражения ЭМ волн. В дополнение к этому, мы стремимся найти не-

особый горизонт Коши (CH), формирующий процесс отражения.Чтобы включить скалярные поля в этом направлении

, мы строим CH, формирующие пакеты плоских волн Эйнштейна-скаляров и em-скаляров, которые

распространяются в противоположных направлениях в каждой из входящих областей, как показано на рисунке 1. Получающееся пространство-время

является результатом столкновения этих волновых пакетов.

Гравитационная волна в нашей задаче имеет другую структуру по сравнению со случаями

, рассмотренными в ссылках [1], [2], [3]. В рассматриваемой задаче гравитационное излучение

состоит из плоской импульсной части, сопровождаемой ударными волнами.Полученное решение

, в отличие от наших ожиданий, показало, что оно не дает процесса отражения

, образующего СН. Наше решение подразумевает, что ЭМ волна все еще частично отражается от гравитационной волны

независимо от наличия скалярного поля. После столкновения результирующее пространство-время

имеет компоненты Ψ

4

и Ψ

2

, и обе они не разделены по мере приближения к фокусирующей гиперповерхности

.Общая особенность задачи не изменилась с добавлением скалярного поля

, но мы показали, что конкретный выбор скалярного поля

составляет Ψ

2

= 0, с единственным ненулевым компонентом Ψ

4

. Это дает уникальный пример в

, когда скалярное поле может управлять гравитационным полем.

Другое расширение, естественно, обеспечивается рассмотрением ЭМ-волны, которая встречает поезд

импульсных гравитационных волн (т.е. гребень Дирака). Решение просто описывает,

, как ЭМ волна отражается от следующих друг за другом гравитационных импульсных волн. В принципе

проблема связана с многократным отражением, но идеализированный выбор последовательности гравитационных импульсных волн

дает точное решение. Мы показываем, что результат аналогичен

случаю одиночной импульсной волны, с дополнительным свойством, что отражающий компонент Maxwell

меняет знак при переходе от одной волны к другой.Этот факт может сыграть роль

в идентификации последовательных импульсных гравитационных волн, которые остаются неуловимыми для

любой техники обнаружения. Все обсуждение можно также распространить на гравитационную волну

с невыровненной поляризацией, однако для удобства мы ограничимся в этой статье

линейной поляризацией.

Статья организована следующим образом. В разделе 2 мы строим КД, образующие скалярное пространство-время Эйнштейна-

и em-скалярное плоское волновое пространство.В разделе 3 мы рассматриваем

столкновений и

последующих взаимодействий этих волновых пакетов. Конкретное скалярное поле, которое составляет Ψ

2

= 0, составляет

, анализируемое в разделе 4. Отражение ЭМ волны от последовательности импульсных волн следует

3

% PDF-1.6
%
1 0 объект
>
эндобдж
453 0 объект
> поток
EPSON Scan2011-11-17T08: 15: 50-08: 002011-11-17T08: 15: 50-08: 002011-11-17T08: 15: 50-08: 00application / pdfuuid: 3371db57-b554-4403-bf0c-02008ea9535duuid : 00509495-93e4-48a8-86ea-a8f09ee44fb0

конечный поток
эндобдж
449 0 объект
> / Кодировка >>>>>
эндобдж
2 0 obj
>
эндобдж
4 0 obj
>
эндобдж
108 0 объект
>
эндобдж
448 0 объект
>
эндобдж
225 0 объект
>
эндобдж
346 0 объект
>
эндобдж
347 0 объект
>
эндобдж
362 0 объект
>
эндобдж
378 0 объект
>
эндобдж
394 0 объект
>
эндобдж
395 0 объект
> поток
x + 257Q0

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Микробиота кишечника при сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях

Abstract

В последние годы значительный интерес был сосредоточен на взаимодействии микробиоты кишечника с хозяином, поскольку накопленные данные показали, что микробиота кишечника играет важную роль в здоровье и болезнях человека, включая сердечно-сосудистые заболевания.Изменения в составе микробиоты кишечника, связанные с заболеванием, называемым дисбактериозом, были связаны с такими патологиями, как атеросклероз, гипертония, сердечная недостаточность, хроническое заболевание почек, ожирение и сахарный диабет 2 типа. Помимо изменений в составе микробиоты кишечника, метаболический потенциал микробиоты кишечника был определен как фактор, способствующий развитию заболеваний. Недавние исследования показали, что микробиота кишечника может оказывать различное воздействие на хозяина.Действительно, микробиом кишечника функционирует как эндокринный орган, вырабатывая биоактивные метаболиты, которые могут влиять на физиологию хозяина. Микробиота взаимодействует с хозяином несколькими путями, включая путь триметиламина (ТМА) / триметиламин N -оксид (ТМАО), путь короткоцепочечных жирных кислот и пути первичных и вторичных желчных кислот. Предполагается, что помимо этих «зависимых от метаболизма» путей, процессы, не зависящие от метаболизма, также потенциально способствуют патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний.Например, считается, что сердечная недостаточность, связанная с застойным внутренним кровообращением, отеком стенки кишечника и нарушением функции кишечного барьера, приводит к бактериальной транслокации, присутствию бактериальных продуктов в системном кровотоке и усилению воспалительного состояния. Считается, что они также способствуют дальнейшему прогрессированию сердечной недостаточности и атеросклероза. Цель настоящего обзора — осветить сложное взаимодействие между микробиотой, их метаболитами и развитием и прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний.Мы также обсудим роль кишечной микробиоты в нормальной физиологии и возможность модуляции кишечных микробных обитателей в качестве новых терапевтических мишеней.

Ключевые слова: Микробиота кишечника, сердечно-сосудистые заболевания, триметиламин N -оксид

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смерти и инвалидности в развитых странах. Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной примерно одной из каждых трех смертей в Соединенных Штатах и ​​одной из каждых четырех смертей в Европе. ¹ Кроме того, неуклонное увеличение общих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ожирение, диабет 2 типа (СД2) и метаболический синдром, заставляет искать более эффективные стратегии для предотвращения и изменения течения этих кардиометаболических нарушений. ²

Значительный интерес в последнее время сосредоточен на роли кишечной микробиоты человека в сердечно-сосудистых заболеваниях и нарушениях обмена веществ. Анализ микробного секвенирования предоставил обширную информацию о наличии характерной кишечной микробиоты, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ^3–5 Кроме того, все больше данных показывает, что манипуляции с составом кишечной микробиоты влияют на метаболизм хозяина. ^{6, 7} Более того, недавние исследования показывают, что микробиота кишечника продуцирует многочисленные метаболиты, некоторые из которых всасываются в системный кровоток и являются биологически активными, тогда как другие метаболизируются ферментами хозяина, а затем служат посредником микробного воздействия на гостья. ^8–13 Таким образом, микробиом кишечника, функционирующий как виртуальная эндокринная система, взаимодействует с дистальными органами через метаболизм-зависимые пути. ^{8–11, 14–22} В этом обзоре обсуждается роль микробиоты кишечника в нормальной физиологии, ее связь с условиями заболевания и потенциал регулирования микробиоты кишечника в качестве новых терапевтических целей с особым акцентом на сложное взаимодействие между микробиотой, их метаболиты и сердечно-сосудистые заболевания.

РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В ФИЗИОЛОГИИ ХОЗЯИН

Человеческое тело населяет огромное количество бактерий, архей, вирусов и одноклеточных эукариот. ²³ Набор микроорганизмов, сосуществующих со своими хозяевами, получил название микробиоты.Микробиота колонизируется в основном в желудочно-кишечном тракте, особенно в толстой кишке, которая в основном анаэробна и имеет богатую питательными веществами среду, служащую предпочтительным местом для колонизации кишечных микробов.

Микробиота кишечника участвует в переваривании пищи двумя основными катаболическими путями, которые классифицируются как сахаролитические и протеолитические. ²⁴ На сахаролитическом пути микробиота кишечника расщепляет сахара и отвечает за большую часть продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFA).Второй катаболический путь представлен ферментацией белка, которая также вызывает образование SCFA, но приводит к другим сопутствующим метаболитам, таким как аммиак, различные амины, тиолы, фенолы и индолы. Некоторые из этих метаболитов потенциально токсичны, и, поскольку они преимущественно выводятся почками, их накопление часто считается микробно-уремическими токсинами. ²⁵

Микробиота кишечника выполняет множество функций и взаимодействует с хозяином, помимо своей роли в поддержке физиологических функций при переваривании пищи.Микробиота кишечника составляет и регулирует барьеры слизистой оболочки кишечника, контролирует усвоение питательных веществ и метаболизм, способствует созреванию иммунологических тканей и предотвращает размножение патогенных микроорганизмов. ^26–30 В физиологических условиях микробиота кишечника продолжает стимулировать иммунную систему, которая является быстрым и эффективным механизмом защиты от патогенов. ³¹ В совокупности микробиота оказывает фундаментальное влияние на системный иммунитет и метаболизм, а здоровая кишечная микробиота в значительной степени отвечает за общее состояние здоровья хозяина.

Cerrucomicrobia ). ³² Однако существует значительное разнообразие на уровне видов и их относительной численности. В здоровом кишечнике анаэробные бактерии Bacteroidetes и Firmicutes составляют более 90% всех видов бактерий. ³² Однако соотношение Firmicutes и Bacteroidetes не одинаково у всех людей. Межличностные различия в бактериальном разнообразии вызваны различиями в геномах хозяев, а также факторами окружающей среды, такими как использование антибиотиков, образ жизни, гигиена и диета. ^{33, 34} В последнее время, когда разработки в области технологий секвенирования генома и биоинформатики позволили нам идентифицировать и детально охарактеризовать эти микроорганизмы, состав и потенциальная роль бактерий в патогенезе кардиометаболических нарушений стали интенсивно изучаться. ^35–38

Сигнальные молекулы кишечной микробиоты

Кишечная микробиота может оказывать воздействие на хозяина посредством различных процессов. Чтобы общаться с отдаленными органами, микробные сигналы кишечника сначала должны передаваться через эпителий кишечника. В некоторых случаях эти сигнальные молекулы являются структурным компонентом микробиоты, таким как липополисахарид (LPS) и пептидогликаны, которые взаимодействуют с клетками слизистой оболочки хозяина, часто через так называемые рецепторы распознавания образов (PRR). ³⁹ PRR распознают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), которые стимулируют и инструктируют иммунный ответ хозяина. ⁴⁰ Таким образом, ЛПС и пептидогликаны могут запускать многочисленные нижестоящие процессы передачи сигналов с рецепторами хозяина как на границе эпителиальных клеток, так и внутри сосудистой сети, особенно в условиях, когда нарушена барьерная функция стенки кишечника. ^{41, 42} Микробиота кишечника также может влиять на процессы хозяина через биоактивные метаболиты, которые могут прямо или косвенно влиять на дистальные органы. ⁴³ Микробиота кишечника взаимодействует с хозяином посредством ряда путей, включая путь триметиламина (ТМА) / триметиламина N -оксид (ТМАО), путь SCFAs, а также пути первичных и вторичных желчных кислот (BA). ^{8–11, 14–22} Было показано, что некоторые из этих молекул функционально взаимодействуют с другими эндокринными гормонами, включая грелин, лептин, глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и пептид YY (PYY). ^{44, 45} Сообщалось, что другие стимулируют парасимпатическую нервную систему, тем самым влияя на гомеостаз глюкозы и другие метаболические процессы, связанные с развитием метаболического синдрома. ⁴⁶

Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда

Атеросклеротические бляшки содержат бактериальную ДНК, и бактериальные таксоны, наблюдаемые в атеросклеротических бляшках, также присутствовали в кишечнике тех же людей. ^{3, 38} Эти наблюдения предполагают возможность того, что микробные сообщества на этих участках могут быть источником бактерий в бляшках, которые могут влиять на стабильность бляшек и развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо кишечной микробиоты, таксоновые характеристики микробиоты полости рта также были обнаружены в атеросклеротических бляшках у людей. ³ Учитывая многочисленные эпидемиологические связи между заболеваниями пародонта и сердечно-сосудистыми заболеваниями, ^47–49 также изучалась роль микробиоты полости рта в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний. ^{3, 49, 50} Метагеномное секвенирование микробиоты стула показало, что микробный состав изменен у пациентов с нестабильными бляшками по сравнению со стабильными бляшками, с нестабильными бляшками, связанными со сниженными уровнями фекалий рода Roseburiam и с повышением теоретической способности микробиома производить про — воспалительные пептидогликаны и снижение выработки противовоспалительных каротинов. ⁴ Таким образом, микробиом кишечника пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями может способствовать воспалению, производя больше провоспалительных молекул.

Недавно у крыс была обнаружена механистическая связь между микробиотой кишечника и тяжестью инфаркта миокарда. ^{51, 52} Было показано, что использование антибиотиков широкого спектра действия влияет на уровни лептина и аналитов, продуцируемых во время катаболизма ароматических аминокислот, с соответствующим уменьшением размера инфаркта миокарда. ^{51, 52} Кроме того, в исследованиях на грызунах введение Lactobacillus plantarum было связано со значительным уменьшением размера инфаркта и улучшением функции левого желудочка после инфаркта миокарда. ⁵¹ Другое исследование на животных моделях показало, что введение Lactobacillus rhamnosus GR-1 ослабляло гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность после экспериментального инфаркта миокарда. ⁵³ Эти наблюдения могут свидетельствовать о том, что использование пробиотиков в сочетании со стандартными лекарствами может предложить дополнительные преимущества у пациентов с тепловой недостаточностью, такие как снижение тяжести сердечной недостаточности после инфаркта миокарда.

Помимо изменений в составе микробиоты кишечника, метаболический потенциал микробиоты кишечника был определен как фактор, способствующий развитию сердечно-сосудистых заболеваний.В частности, ТМАО, продукт окисления в печени микробного метаболита ТМА, привлек значительное внимание как потенциальный стимулятор атеросклероза и кардиометаболических заболеваний. ^{40, 54} ТМА — это органическое соединение, вырабатываемое микробиотой кишечника. В частности, микробный метаболизм пищевых питательных веществ, которые содержат фрагмент ТМА (таких как холин, фосфатидилхолин и L-карнитин), в первую очередь направлен на получение микроба источника углеродной дуэли. Затем ТМА вырабатывается в качестве побочного продукта различными микробными ферментами (лиазами ТМА). ^55–57 ТМА быстро окисляется в ТМАО ферментами флавинмонооксигеназы в печени, а затем попадает в кровоток. ⁵⁸ ТМАО выводится из кровообращения в основном почками, и, таким образом, функция почек также важна при оценке уровней ТМАО в большом круге кровообращения. ⁵⁹

Недавно мы показали проатерогенный вклад образования микробов-хозяев ТМА / ТМАО в результате метаболизма пищевых питательных веществ с помощью стерильных мышей или краткосрочных антибиотиков для устранения кишечной микробиоты. ⁸ ApoE — / — C57BL / 6J мышей, только когда их скармливали диетой, богатой холином, и интактной микробиотой кишечника, приводили к увеличению уровней ТМАО в плазме, образованию пенистых клеток макрофагов и усилению атеросклеротической бляшки аорты. Напротив, стерильные мыши и кратковременное подавление кишечной микробиоты антибиотиками устраняли способность генерировать ТМАО, а последняя уменьшала атеросклеротическую нагрузку. ⁸ Эти эффекты не были уникальными для холина или фосфатидилхолина, но аналогичным образом наблюдались с другими диетическими питательными веществами, которые могут генерировать ТМАО ниже по течению, включая L-карнитин и гамма-бутиробетаин. ^{9, 55} Сравнение состава и функции кишечной микробиоты у всеядных животных и веганов / вегетарианцев выявило резкие различия в способности кишечных микробов производить ТМА и ТМАО из диетического L-карнитина, при этом вегетарианцы и веганы обладают минимальной способностью образовывать ТМА из карнитина. ⁹ Кроме того, исследования с использованием плохо всасываемых перорально антибиотиков в сочетании с потреблением с пищей изотопно-меченного фосфатидилхолина показали прямую демонстрацию обязательной роли кишечных микробов в генерации ТМАО у людей. ²²

Связь уровней ТМАО и неблагоприятных клинических последствий была показана в многочисленных независимых когортах. ^{8, 22, 54, 59–62} Первоначальные исследования на людях более 1800 стабильных кардиологических пациентов, перенесших плановую коронарную ангиографию, показали, что все метаболиты, связанные с ТМАО — холин, бетаин и L-карнитин, — имели положительную связь с распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями. и сердечно-сосудистые события. ⁸ Из этих 3 соединений уровни циркулирующего ТМАО показали положительную корреляцию с размером атеросклеротических бляшек, тогда как триглицериды, липопротеины, глюкоза натощак и триглицериды печени — нет. ⁸ В последующем исследовании более 4000 субъектов, подвергшихся плановой коронарной ангиографии, повышенные уровни ТМАО были связаны с повышенным риском возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), включая смерть, инфаркт миокарда и инсульт, в течение 3-летнего периода наблюдения. . ²² В частности, пациенты из самого высокого квартиля циркулирующих уровней ТМАО имели в 2,5 раза повышенный риск развития MACE по сравнению с пациентами из самого низкого квартиля. ²² Такое прогностическое значение не зависело от традиционных факторов риска сердечных заболеваний, липидных параметров, С-реактивного белка и даже функции почек, а соотношение рисков для ТМАО было намного выше, чем для традиционных факторов риска, таких как холестерин ЛПНП. ²² Со времени этих первоначальных исследований многочисленные дополнительные отчеты показали связь между уровнями ТМАО и рисками сердечно-сосудистых заболеваний. ^{22, 59–62} Циркуляция ТМАО была связана с наличием уязвимой коронарной бляшки, разрывом бляшки и долгосрочными рисками сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом. ^{63, 64} Механические исследования на моделях животных также показывают, что ТМАО изменяет передачу сигналов кальция тромбоцитов и вызывает протромботический эффект in vivo. ¹⁰ Эти наблюдения предполагают, что ТМАО может быть маркером уязвимости и прогрессирования коронарных бляшек, а также прямым участником повышенного риска инфаркта миокарда. Недавно мы наблюдали, что более высокие уровни ТМАО в плазме натощак были связаны с более высокой смертностью от всех причин в течение пяти лет среди 821 последовательного пациента с установленным заболеванием периферических артерий. ⁶² Однако, хотя эти наблюдения подчеркивают, что уровни ТМАО в плазме коррелируют с риском сердечно-сосудистых заболеваний, все еще остаются некоторые вопросы относительно причинных эффектов ТМАО и лежащей в основе механистической связи, которая объясняет, как ТМАО может прямо или косвенно способствовать сердечно-сосудистым заболеваниям.В недавних исследованиях было показано, что использование низкомолекулярного ингибитора активности микробной холин-ТМА-лиазы подавляет образование микробных ТМА и ТМАО, образование пенистых клеток макрофагов и атеросклероз in vivo. ⁶⁵ Приведет ли этот путь к параллельному снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей, остается неизвестным, но это важная область будущих исследований.

Гипертония

Гипертония является наиболее распространенным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя несколько исследований связали микробные признаки кишечника с гипертонией у людей, недавно ранние исследования показали, что у свободных от микробов крыс повышенное кровяное давление, что указывает на роль микробиоты кишечника в регуляции кровяного давления. ⁶⁶ В последнее время ограниченное количество исследований указывает на прямую связь между кишечной микробиотой и контролем артериального давления на животных моделях. ^67–70 Yang et al. сравнивали изменения в фекальной микробиоте у крыс со спонтанной гипертензией и моделей гипертонии у крыс с хронической инфузией ангиотензина II. ⁶⁷ Они наблюдали значительный дисбактериоз в результате уменьшения микробного богатства, разнообразия, равномерности и увеличения соотношения Firmicutes / Bacteroidetes у животных с гипертонической болезнью. ⁶⁷ Mell et al. продемонстрировали значительные различия в микробиоте слепой кишки при сравнении соле-чувствительных и солеустойчивых штаммов с использованием крыс Dahl. ⁶⁸ Исследования на стерильных мышах, которым вводили ангиотензин II, показали, что микробиота кишечника участвует в индуцированной ангиотензином II сосудистой дисфункции и гипертонии. ⁷¹ Недавнее исследование показало эффект снижения артериального давления у пациента с устойчивой к лечению гипертонией при лечении комбинацией антибиотиков. ⁶⁹ Более высокая численность производящих бутират рода Odoribacter была связана с более низким кровяным давлением у беременных женщин с избыточным весом и ожирением. ⁷² Эти данные свидетельствуют о тесной связи между микробным дисбиозом кишечника и патологией гипертонии.

SCFAs, которые представляют собой другие важные сигналы, генерируемые кишечной микробиотой, недавно показали, что они модулируют кровяное давление. ¹¹ SCFAs являются основным продуктом ферментативной активности микробов в кишечнике и, вероятно, будут иметь широкое влияние на различные аспекты физиологии хозяина, а также на восприимчивость к болезням. ⁷³ SCFAs могут стимулировать пути рецепторов, сопряженных с G-белком (GPR), которые влияют на секрецию ренина и регуляцию артериального давления. ¹¹ Серия исследований с использованием почечных и сосудистых обонятельных рецепторов (Olfr) 78 и мышей с нокаутом GPR41 дополнительно подтверждает участие этих рецепторов в контроле артериального давления. Например, наблюдали, что стимуляция Olfr78 повышает кровяное давление, тогда как стимуляция GPR41 снижает кровяное давление. ⁷⁴ Связь между кишечной кишечной нервной системой и центральной нервной системой также стала потенциальной связью с кровяным давлением. ^{75, 76} Микробные продукты кишечника участвуют в активации симпатической нервной системы и поддержании притока лимфоцитов в ткань кишечника. ^{77, 78,79}

Таким образом, микробиота кишечника потенциально функционально взаимосвязана, чтобы контролировать кровяное давление, и их дисфункции могут быть связаны с гипертонией. Фактически, сообщалось о полезной роли пробиотиков Lactobacillus в регуляции артериального давления. ^80–82 Кроме того, метаанализ продемонстрировал значительное снижение артериального давления у пациентов, получавших пробиотики. ⁸³

Сердечная недостаточность

Появляется все больше литературы, подтверждающей роль кишечника в патогенезе сердечной недостаточности — так называемая «кишечная гипотеза сердечной недостаточности». Гипотеза кишечника подразумевает, что снижение сердечного выброса и повышенная системная гиперемия могут привести к ишемии и / или отеку кишечной мускулатуры, что приведет к усилению бактериальной транслокации и увеличению циркулирующих эндотоксинов, которые могут способствовать развитию основного воспаления, наблюдаемого у пациентов с сердечной недостаточностью. ^{84, 85} Niebauer et al. обнаружили, что пациенты с сердечной недостаточностью и периферическими отеками имели более высокие плазменные концентрации эндотоксина и воспалительных цитокинов по сравнению с пациентами без отека. ⁸⁶ После кратковременного лечения диуретиками сывороточные концентрации эндотоксина, но не цитокинов, снизились. ⁸⁶ В другом исследовании было показано, что пациенты с сердечной недостаточностью и более низким кишечным кровотоком имеют более высокие сывороточные концентрации иммуноглобулина А-антилипополисахарида, что, в свою очередь, коррелирует с повышенным ростом бактерий, полученных из биоптатов слизистой оболочки толстой кишки, но не бактерий стула. ⁸⁷ Природа бактериальной флоры у этих субъектов также оказалась отличной от таковой у контрольных субъектов. ⁸⁷ Недавно Pacini et al. сообщили о соответствующем увеличении количества фекальных кишечных бактерий и грибков с повышенной кишечной проницаемостью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. ⁸⁸ Эти данные предполагают, что оценка барьерной функции кишечника может привести к более глубокому пониманию механистики воздействия терапии сердечной недостаточности, направленной на кишечник.

Помимо четкой связи между ТМАО и риском атеросклеротических ССЗ, в последнее время уровни ТМАО также связывают с развитием сердечной недостаточности и плохим прогнозом у пациентов с сердечной недостаточностью. ^{8, 22, 60, 89} Недавно мы заметили, что уровни циркулирующего ТМАО выше у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с лицами того же возраста и пола без сердечной недостаточности. ⁶⁰ Более того, мы наблюдали чрезвычайно сильную неблагоприятную прогностическую ценность, связанную с повышенными уровнями ТМАО в плазме среди когорты стабильных пациентов с сердечной недостаточностью, что было дополнительным к традиционным факторам риска, кардио-почечным индексам и маркерам системного воспаления. ⁶⁰ Однако механизм, объясняющий, почему у пациентов с сердечной недостаточностью повышен уровень ТМАО, еще предстоит определить.

Недавние исследования на животных моделях предполагают, что помимо ассоциативных исследований и данных о неблагоприятном прогнозе у людей, путь ТМАО может непосредственно способствовать развитию неблагоприятного ремоделирования желудочков и фенотипа сердечной недостаточности. ⁹⁰ Например, используя модель трансаортального сужения сердечной недостаточности, мыши, получавшие диету с высоким содержанием холина, имели как более высокие уровни ТМАО, так и ускоренное неблагоприятное ремоделирование желудочков по сравнению с мышами на диете с химически определенным низким, но достаточным количеством холина. ⁹⁰ В дополнение к усиленному расширению камеры, истончению стенок и уменьшению фракции укорочения, у мышей, получавших диету с высоким содержанием холина, наблюдалось заметное усиление фиброза. Более того, было показано, что профибротический путь TGF-B фосфор-SMAD3 усиливается у мышей, получавших холиновый рацион. ⁵⁹ Может ли манипуляция кишечного микробного пути TMAO, например, посредством ингибирования микробной продукции TMA, ослабить сердечную недостаточность, подобную фенотипу развития, или снижение уровней TMAO у субъектов с сердечной недостаточностью улучшить долгосрочные результаты, еще предстоит определить.

Ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД2)

Ожирение увеличилось во всем мире и объясняется повышенным потреблением энергии и снижением расхода энергии. Ожирение увеличивает риск многофакторных заболеваний, таких как СД2. Первоначальные исследования на животных и людях подтвердили связь между ожирением и более высоким соотношением Firmicutes к Bacteroidetes . ^{36, 91} При применении диет с ограничением калорий потеря веса была связана с уменьшением соотношения Firmicutes до Bacteroidetes как в диетах с низким содержанием жиров, так и с низким содержанием углеводов. ³⁶ Метагеномный анализ выявил повышенный сбор энергии из неперевариваемых углеводов в микробиоме мышей с ожирением, что дополнительно подтверждает связь измененного состава микробиоты с ожирением и СД2. ^{6, 37, 92, 93}

СД2 был связан с уменьшением численности бактерий, продуцирующих бутират, и увеличением численности Lactobacillus spp. ^{37, 93, 94} SCFA, в частности бутират, служат энергетическими субстратами для эпителиальных клеток кишечника. ^{95, 96} Было обнаружено, что в метагеномных исследованиях фекалий, взятых у субъектов с ожирением, было обнаружено, что микробные пути, которые генерируют SCFAs, обогащены, а уровни SCFAs были повышены у людей с избыточным весом или ожирением, а также на животных моделях, что согласуется с этими продуктами микробной ферментации, обеспечивающими дополнительные калории. к хозяину. ^{6, 97, 98} Более того, компьютерные модели, основанные на метагеноме кишечника, смогли предсказать фенотип, связанный с СД2, у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. ⁹³ Кроме того, лечение ванкомицином у пациентов с метаболическим синдромом снижает количество бактерий, продуцирующих бутират, что приводит к снижению чувствительности к инсулину. ⁹⁹ Более того, исследование с использованием трансплантации фекальной микробиоты от худых доноров инсулинорезистентным пациентам с метаболическим синдромом показало, что кал от худых субъектов, но не аутологичная трансплантация, улучшил чувствительность к инсулину и был связан с увеличением количества бактерий, продуцирующих бутират. ¹⁰⁰

SCFA может напрямую активировать рецепторы, связанные с G-белком, такие как GPR41 и GPR43, которые влияют на несколько важных процессов, включая воспаление и энтероэндокринную регуляцию. ^{101, 102} Связывание SCFA с GPR41 индуцирует экспрессию энтероэндокринного гормона PYY в L-клетках эпителия кишечника через GPR41, что приводит к увеличению сбора энергии из рациона. ¹⁰² Напротив, SCFAs могут подавлять опосредованное инсулином накопление жира и стимулировать расход энергии в печени и мышцах через GPR43 в белой жировой ткани мышей. ¹⁴ SCFAs могут также запускать секрецию GLP-1 кишечными L-клетками через GPR41 и GPR43, что оказывает существенное влияние на функцию поджелудочной железы и высвобождение инсулина, а также центральные эффекты, регулирующие аппетит. ^{103, 104} Фактически, в недавнем исследовании пропионат значительно увеличивал количество постпрандиальных GLP-1 и PYY, одновременно снижая потребление калорий во время шведского стола, что привело к значительному снижению прибавки в весе после длительного приема добавок. ¹⁰⁵ Кроме того, ректальное и внутривенное введение ацетата было связано с повышением концентрации PYY и GLP-1 в плазме у людей. ¹⁰⁶ Роль SCFAs, их рецепторов и их мишеней требует дальнейшего изучения.

Желчные кислоты (ЖК) — еще одна группа метаболитов, оказывающих сильное влияние на здоровье человека. Вторичные БА метаболизируются микробиотой нижних отделов тонкой и толстой кишки. ^{107, 108} БА способствуют всасыванию пищевых жиров и жирорастворимых молекул. Пул БА отличается поразительным химическим разнообразием, и, хотя гетерогенность и функция множества БА только начинают анализироваться, несколько видов теперь признаны регуляторами энергетического метаболизма через активацию ядерных рецепторов, таких как желчь, связанная с G-белками. рецептор кислоты 1 (TGR5) и рецептор фарнезоида X (FXR). ^109–111

Например, микробиота кишечника может регулировать передачу сигналов TGR5, продуцируя агонисты, и передачу сигналов FXR за счет метаболизирующих антагонистов, таких как тауро-β-мурихолевая кислота (TβMCA), которая является распространенной первичной БА. ^{112, 113} Микробный метаболизм этого BA снимает ингибирование FXR и увеличивает передачу сигналов. ¹¹² Активация FXR в кишечнике индуцирует экспрессию фактора роста фибробластов 15, который подавляет экспрессию холестерин-7 α-гидроксилазы в печени, важного печеночного фермента, влияющего на размер и состав пула БА.Таким образом, способность метаболизировать TβMCA была связана со связями микробиоты с ожирением и инсулинорезистентностью. ^{113, 114} BA также были описаны как влияющие на состав микробиоты слепой кишки крыс, и прямой антимикробный эффект BA был описан in vitro. ^{115, 116} Таким образом, существует взаимная и сложная взаимосвязь между кишечным микробным метаболизмом БА и влиянием БА на микробный состав и функцию. Будет важно идентифицировать микробных ферментативных участников, специфические БА, а также рецепторы и сигнальные молекулы хозяина, участвующие в сложных метаорганизмах сигнальных путей, координирующих участие микробиоты кишечника в физиологических процессах человека и восприимчивости к заболеваниям.

Одним из вмешательств, оказывающих значительное влияние на структуру и функции микробного сообщества, является бариатрическая хирургия. Бариатрическая хирургия связана с измененной микробиотой, и после бариатрической хирургии наблюдается повышенный уровень циркулирующих первичных и вторичных БА. ^117–119 Повышенный уровень GLP-1 и снижение уровня глюкозы и триглицеридов также связаны с бариатрической хирургией. ^120–122 Хотя лежащие в основе механизмы не были полностью выяснены, предполагается, что важную роль играют высвобождение кишечных гормонов, способствующих сытости, таких как GLP-1 и PYY, и сдвиг в метаболизме БА вместе с усилением передачи сигналов через FXR. . ^{44, 45, 123, 124} Точно так же TGR5 необходим для улучшения метаболизма глюкозы, наблюдаемого после бариатрической хирургии. Бесплодные мыши, которым была сделана трансплантация фекалий от людей, перенесших бариатрическую операцию 10 лет назад, набрали меньше жира, чем мыши, колонизированные микробиотой людей с ожирением. ⁴⁵ Следовательно, некоторые из положительных эффектов бариатрической хирургии могут быть опосредованы измененным микробным метаболизмом БА, который влияет на их способность передавать сигналы.Хотя прямой антимикробный эффект БА был описан in vitro, ¹¹⁶ , до сих пор неясно, являются ли опосредованные БА изменениями микробиоты прямым воздействием БА на бактерии или же вовлечены перекрестные помехи со слизистой оболочкой кишечника.

Дислипидемия

Недавние исследования показывают, что микробиота кишечника может механически влиять на уровни липидов хозяина. ^{8, 9, 125–127} Сообщалось о связи между уровнями циркулирующих триглицеридов и холестерином липопротеинов высокой плотности с микробиотой кишечника независимо от индекса массы тела и других метаболических нарушений. ¹²⁵ Хотя основные биологические механизмы, посредством которых микробиота кишечника или их метаболиты могут влиять на метаболизм липидов хозяина, не перечислены, предполагается, что вторичные желчные кислоты, которые продуцируются микробиотой кишечника, модулируют как печеночный, так и / или системный метаболизм липидов. а также метаболизм глюкозы через FXR и GPR131. ^{17, 18, 44} Кроме того, некоторые проатерогенные эффекты ТМАО связаны со снижением обратного транспорта холестерина, изменением тканевого холестерина и метаболизма стеролов, а также изменениями состава желчных кислот, размера пула и транспорта в печени и кишечник. ⁹ Кроме того, было показано, что генетическая манипуляция экспрессией FMO3 в печени хозяина вызывает изменения уровней липидов в плазме и метаболизма липидов в печени, ^{126, 127} , что указывает на важную роль FMO3 в модуляции гомеостаза липидов.

Хроническая болезнь почек (ХБП)

Сердечно-сосудистые и почечные заболевания тесно взаимосвязаны, а так называемый кардиоренальный синдром связан с плохими клиническими исходами. ¹²⁸ Люди с хронической болезнью почек (ХБП) имеют более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. ¹²⁹ Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний лишь частично объясняется традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска, и появляется все больше доказательств того, что нетрадиционные факторы риска, такие как воспаление, окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция, играют ключевую роль. ¹³⁰

Хорошо известно, что состав кишечной микробиоты у пациентов с ХЗП заметно изменяется, что приводит к притоку циркулирующей мочевины и других уремических токсинов в просвет кишечника. ^{131, 132} В кишечном тракте мочевина гидролизуется микробной уреазой с образованием большого количества аммиака, который затем превращается в гидроксид аммония.Аммиак и гидроксид аммония разрушают плотные контакты кишечного эпителия. ¹³¹ Считается, что это основная причина дисфункции кишечного эпителиального барьера при ХБП, которая позволяет транслокации кишечной бактериальной ДНК и уремических токсинов в системный кровоток, что приводит к системному воспалению. ¹³³ Недавно ДНК микробиоты кишечника была обнаружена в плазме пациентов с ХЗП, находящихся на хроническом гемодиализе, с помощью амплификации бактериальной 16S рДНК и пиросеквенирования ДНК. ¹³⁴ Более того, уровни бактериальной ДНК коррелировали с повышенными уровнями маркеров воспаления в плазме. Уремические токсины, плохо поддающиеся диализу, связанные с белками, такие как индоксилсульфат и пара-крезилсульфат, связаны с плохими сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с уремией, а пара-крезилсульфат также связан с инсулинорезистентностью. ^135–137 Оба эти сульфата являются производными кишечных микробиотиков, метаболизирующих пищевые аминокислоты, и неэффективно выводятся из кровотока в случаях почечной дисфункции.В недавнем исследовании широко распространенное семейство триптофаназ в кишечном комменсале Bacteroides было идентифицировано как основной и ограничивающий скорость источник индоксилсульфата в кишечных бактериях человека; кроме того, было показано, что регулирование содержания кишечных микробов, содержащих триптофаназы, существенно влияет на уровни индоксилсульфата in vivo. ¹³⁸ В клинических исследованиях было показано, что уровни этого и других уремических токсинов связаны с тяжестью ангиографического коронарного атеросклероза. ¹³⁹ В совокупности существуют значительные доказательства того, что кишечник может быть целью лечения ХБП в сочетании с усилиями по совершенствованию методов диализа для лучшего удаления уремических токсинов, генерируемых микробами.

Известно, что

ТМАО накапливается в плазме пациентов с ХБП, а более высокие уровни ТМАО связаны с более высокой смертностью и прогрессирующей потерей функции почек. ^59–61 Данные Фрамингемского исследования сердца показали, что ТМАО был одним из немногих метаболитов в плазме здоровых субъектов, уровни которого предсказывали случайное развитие ХБП. ¹⁴⁰ Кроме того, мы наблюдали усиление почечного фиброза и снижение функции почек при приеме пищевых добавок, богатых холином. ⁵⁹ Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования физиологии образования и метаболизма ТМАО для более тщательного определения этиологии повышения уровня ТМАО при ХБП.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО

Множество связей между измененным микробным сообществом кишечника, метаболитами и восприимчивостью к сердечно-сосудистым заболеваниям и метаболическим заболеваниям привлекло внимание к микробиому кишечника как к потенциальной новой мишени для терапии.В настоящее время регулирование диеты является основным терапевтическим инструментом, используемым в клинической практике для воздействия на хронические метаболические заболевания, и хотя это взаимодействие в образе жизни может явно влиять на структуру и функции кишечного микробного сообщества, существует несколько исследований, изучающих влияние диетических вмешательств на микробиом кишечника у людей. . Дополнительные подходы к управлению микробиомом кишечника, которые обещают, хотя еще не реализованы для метаболических нарушений, включают пребиотики, пробиотики и низкомолекулярные ингибиторы определенных путей микробных ферментов.

Трансплантация фекальной микробиоты

Модуляция кишечных микробов с помощью трансплантации фекальной микробиоты (FMT) — это возможное терапевтическое вмешательство, предназначенное для вытеснения кишечных патогенов путем введения фекального содержимого здоровых людей в желудочно-кишечный тракт пациентов. Этот терапевтический подход набирает обороты и привлекает большое внимание, особенно в связи с его полезностью для лечения кишечных заболеваний. ¹⁴¹ FMT продемонстрировал свою эффективность в лечении устойчивой к антибиотикам инфекции Clostridium difficile у людей, где трансплантация фекалий вызывает 80% ремиссии. ^{142, 143}

Недавно FMT также был протестирован в качестве новой терапии для лечения кардиометаболических нарушений. ^{144, 145} Пациентам с избыточной массой тела и метаболическим синдромом была передана микробиота либо из их собственных фекалий (аутологичный перенос), либо из контрольной группы худых здоровых людей (аллогенный перенос). После 6 недель наблюдения аллогенный фекальный перенос улучшил печеночную и периферическую чувствительность к инсулину на 119% и 176%, соответственно, как показала методика эугликемического-гиперинсулинемического зажима. ¹⁴⁴ Это метаболическое улучшение не зависело от каких-либо изменений веса. Аллогенный фекальный перенос вызвал увеличение общего микробного богатства кишечника и, в частности, увеличил количество бактерий, продуцирующих бутират, таких как Roseburia , подтверждая предыдущие результаты, которые показали связь между Roseburia и гомеостазом глюкозы. ^{37, 93}

Однако использование FMT в настоящее время ограничено из-за связанных с ним рисков, включая возможную передачу эндотоксинов или инфекционных агентов, которые могут вызвать новые желудочно-кишечные осложнения. ^{146, 147} Необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить, можно ли распространить FMT на другие аспекты кардиометаболических нарушений. Вместо фекального содержимого трансплантация только определенной группы бактерий может быть рациональной альтернативой FMT. ¹⁴⁸

Диетические вмешательства

Диетический подход к диетическим вмешательствам при сердечно-сосудистых заболеваниях оказался эффективной стратегией снижения сердечно-сосудистого риска. ^{149, 150} В комплексном исследовании, в котором приняли участие более 900 участников, уровни глюкозы в крови после приема пищи, зависящие от диеты, коррелировали с индивидуальным составом микробиоты кишечника. ¹⁵¹ Хотя состав микробиоты достаточно устойчив на протяжении всей жизни человека, ^{152, 153} диетические вмешательства, которые вызывают быстрые изменения в определенных питательных веществах, могут изменить состав микробиоты. ^{154, 155} Наблюдались изменения в количестве Roseburia и E. rectale при изменении доли углеводов в рационе. ^{156, 157} Рацион, богатый клетчаткой, способствует росту полезных комменсальных бактерий и ограничивает рост известных условно-патогенных микроорганизмов. ¹⁵⁸ Сообщалось, что диета с высоким содержанием клетчатки увеличивает производящую ацетат микробиоту, снижает артериальное давление и уменьшает гипертрофию сердца и фиброз. ¹⁵⁹ Недавнее исследование показало, что диетическое вмешательство с использованием цельного зерна, традиционных китайских лекарственных продуктов и пребиотиков привело к улучшению чувствительности к инсулину и липидному профилю с одновременным уменьшением условно-патогенных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae и увеличением числа Bifidobacteriaceae, таксоны, обычно считающиеся защитными для кишечного барьера. ¹⁶⁰ Кроме того, бактериальная ферментация пребиотической растворимой клетчатки генерирует SCFA, которая, как считается, оказывает несколько положительных эффектов, включая возможное уменьшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. ^{12, 161, 162}

Учитывая, что изменение состава кишечной микробиоты было связано с различными заболеваниями, изменение состава кишечной микробиоты посредством диетического вмешательства представляет собой многообещающую терапевтическую цель. Однако мало что известно о механистическом взаимодействии между диетическим вмешательством и соответствующим кишечным микробным метаболизмом.Используя анализ метагеномной последовательности, можно выделить репрезентативные виды из доминирующих типов, и сообщалось, что алгоритм (известный как CASINO53) может прогнозировать производство метаболитов, которое отражает взаимодействие между составом микробиоты кишечника и потребляемой диетой человека. В одном исследовании этот алгоритм был подтвержден исследованием диетических вмешательств в сочетании с метаболомными анализами образцов кала и крови. ¹⁶³

Пробиотики, пребиотики и антибиотики

Пробиотики — это живые «полезные» бактерии, вводимые для восстановления соответствующего кишечного баланса.Пробиотики могут потенциально действовать посредством различных механизмов, включая модуляцию pH, выработку антибактериальных соединений и конкуренцию с патогенами. ¹⁶⁴

Сообщалось, что введение Christensenella minuta изменяет микробную экологию и защищает мышей от ожирения. ¹⁶⁵ В недавнем исследовании сообщалось, что введение Lactobacillus reuteri увеличивает секрецию инсулина, способствуя высвобождению инкретина у лиц с ожирением, толерантных к глюкозе. ¹⁶⁶ Аналогичным образом введение Lactobacillus sp. был связан со значительным снижением токсинов, продуцируемых тонкой кишкой, таких как диметиламин и нитрозодиметиламин, у пациентов с ХБП, ¹⁶⁷ и изменениями в уровнях некоторых SCFAs в толстой кишке у пациентов с атеросклерозом сонных артерий. ¹⁶⁸ В некоторых исследованиях созданные пробиотические бактерии генетически модифицированы для усиления их потенциальных полезных эффектов. Например, Дэвис и его коллеги создали N-ацилфосфатидилэтаноламины, экспрессирующие Escherichia coli Nissle 1917, для облегчения ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, инсулинорезистентности и гепатостеатоза у мышей. ¹⁶⁹ Среди других терапевтических мишеней, представляющих интерес, хорошо известно, что кишечная щелочная фосфатаза детоксифицирует бактериальный ЛПС путем дефосфорилирования его липидной части А. ¹⁷⁰ В исследовании с использованием генно-инженерного NAPE-экспрессирующего E. Coli Nissele 1917 сообщалось о снижении ожирения, инсулинорезистентности и накопления липидов в печени у мышей. ¹⁷¹ Однако механизм действия и то, как эти микробы влияют на кардиометаболические риски у людей, еще предстоит определить.

Другой стратегией регулирования микробиоты кишечника является использование пребиотиков, которые являются немикробными объектами, которые оказывают благоприятное воздействие на состав и функцию микробного сообщества. Типичные пребиотики представляют собой неперевариваемые с пищей молекулы, такие как олигосахариды или сложные сахариды. В некоторых исследованиях введение пребиотиков связано как с улучшением гликемического контроля, так и с липидным профилем плазмы. ^{172, 173} Три месяца приема олигофруктозы у пациентов с ожирением были связаны с потерей веса и улучшением толерантности к глюкозе. ¹⁷⁴ В доклиническом исследовании с использованием модели мышей с инсулинорезистентностью сообщалось, что использование антибиотиков или пребиотиков обращает вспять особенности микробного сообщества, связанные с диабетом, улучшая проницаемость кишечника, уменьшая метаболическую эндотоксемию, уменьшая воспаление и улучшая непереносимость глюкозы. ¹⁷⁵ Однако в последующем последующем клиническом исследовании лечение пребиотиками у женщин с ожирением не показало подобных сильных эффектов, что вызывает вопросы относительно переносимости исследований, проведенных на мышах, по сравнению с людьми. ¹⁷⁶ Также было обнаружено, что не все люди одинаково реагируют на диетические изменения, и было показано, что невосприимчивость к диете, богатой клетчаткой, или диете для похудания, коррелирует с увеличением бактериального разнообразия до вмешательства. ¹⁷⁷

Терапевтическое вмешательство, направленное на устранение болезнетворной микробиоты с помощью антибиотиков, является очевидной концепцией, но по общему мнению, такие неспецифические антимикробные подходы могут принести больше вреда, чем пользы.Использование антибиотиков у людей в течение первых шести месяцев жизни связано с детским ожирением. ¹⁷⁸ Подобные результаты наблюдались у мышей, когда субтерапевтическая доза антибиотиков увеличивала ожирение у молодых мышей. ¹⁷⁹ Неожиданно оказалось, что у мышей ApoE-KO, получавших стандартную диету с низким содержанием холестерина и содержащихся в стерильных условиях, развился тяжелый атеросклероз по сравнению с их аналогами, проживающими в обычных условиях. ¹⁸⁰ Эти результаты предполагают, что терапевтическое изменение микробного состава кишечника также должно быть направлено на сохранение полезной микробиоты, которая играет центральную роль в поддержании благополучия, поскольку эта микробиота или их метаболиты могут опосредовать защитные эффекты сердечно-сосудистой системы.Взятые вместе, эти результаты показывают, что индивидуализированные программы лечения, основанные на микробиоте, могут предоставить новые стратегии лечения кардиометаболических нарушений.

Маломолекулярные антимикробные ферментные препараты

Недавнее открытие пути ТМАО, его многочисленных клинических связей с неблагоприятными исходами ССЗ и его неблагоприятного воздействия на кардиометаболические фенотипы хозяина подняло захватывающую возможность избирательного воздействия на микробные синтетические ферменты, ответственные за образование ТМА. от предшественников питательных веществ в качестве потенциальной терапевтической стратегии.Доказательство концепции этой стратегии было недавно продемонстрировано путем разработки низкомолекулярного лекарственного средства для ингибирования активности микробной холин-ТМА-лиазы. ⁶⁵ Было показано использование структурного аналога холина, 1,3-диметилбутанола (DMB), который ингибировал микробную генерацию ТМА из различных питательных веществ (например, холина, глицерфосфохолина, фосфорилхолина, фосфатидилхолина, а также некоторых питательных веществ, связанных с карнитином). показано, что он подавляет уровни ТМА и ТМАО в плазме у мышей на диете с высоким содержанием холина или карнитина, а также подавляет как индуцированное диетой образование пенистых клеток макрофагов, так и развитие атеросклероза корня аорты. ⁶⁵ Было показано, что в богатом питательными веществами бульоне использование DMB с несколькими комменсалами человека подавляет выработку ТМА из холина, не влияя на рост микробов. Таким образом, с заметно сниженным давлением отбора для развития резистентности, которое существует с целевой стратегией нелетальных микробных ингибиторов, существует значительная обеспокоенность по поводу возможности будущей разработки ингибиторов микробных ферментов для потенциального лечения кардиометаболических фенотипов у субъектов.

СЕК.gov | Превышен порог скорости запросов

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.

Укажите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, включив в него информацию о компании.

Для лучших практик по эффективной загрузке информации из SEC.gov, включая последние документы EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected].

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Идентификатор ссылки: 0.8c3c5168.1628841242.4a9c7f0

Дополнительная информация

Политика безопасности в Интернете

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и для обеспечения того, чтобы общедоступная услуга оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 U.S.C. §§ 1001 и 1030).

Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других лиц к контенту SEC.gov. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период.Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.gov. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.